Parálisis supranuclear progresiva -Síndrome de Steele-Richardson-Olszewski

Observaremos ahora un cuadro diferente a las alfa sinucleinopatías, este formará proteina tau, como lo hace también la Enfermedad de alzheirmer, ocurre en general en el varon adulto mayor, predominan manifestaciones de los movimientos oculares que como manifestación de alteraciones  de estructuras en porciones altas del mesencefalo y el diencéfalo, tienen que ver con los movimientos verticales de la mirada inicialmente con dificultad para mirar hacia abajo y además la existir disturbios de la coordinación visual y el equilibrio (visuovestibulares) con problemas motores simétricos que hacen que presenten caídas que ocurren con facilidad y con elevada frecuencia.
  
Las estructuras afectadas por atrofia, con determinación de Resonancias volumétricas son:
1.- Corteza cerebelosa,
2.- Tálamo,
3.- Putamen, 
4.- Globo Pálido, 
5.- Hipocampo, y
6.- Tallo encefálico, con dilatación del III y IV ventrículos.

Es un trastorno neurodegenerativo esporádico de causa no determinada.

La edad de inicio es en la sexta década de la vida, nunca antes de los 45 años,  la incidencia anual es aproximadamente de 5.3 casos por 100 mil pacientes en población mayor de 50 años y su prevalencia va desde 5 a 6.4 por 100 mil según las series revisadas. Es más frecuente en el sexo masculino.  Cursa con características parkinsonianas,  inicia con bradicinesia, rigidez, inestabilidad postural predominantemente de la musculatura axial, como características distintivas se presentan  caídas, generalmente hacia atrás (retropulsión), en etapas iníciales, durante el primer año de iniciado los síntomas, y cuya marcha es con base  de sustentación bastante amplia e inestable pero no hay ataxia de las extremidades ni signo de Romberg; también hay parálisis supranuclear de la mirada, de ahí su nombre. Se mencioina que el enlentecimiento de las sacadas verticales que precede a la parálisis más el nistagmo vertical sugieren el diagnóstico. También se mencionan desde el punto de vista ocular pérdida de la fijación ocular, y perdida de los movimientos sacádicos verticales lentos, especialmente hacia abajo, con un rango conservado del movimiento, más tarde, hay movimientos sacadicos con pérdida de las fases rápidas verticales. Los movimientos sacadicos horizontales son lentos e hipométricos (test que se realizan con tiras de despazamiento se explora tanto en horizontal como en vertical). Hay interrupción constante de la mirada por las intrusiones sacádicas horizontales (tirones de onda cuadrada). Más tarde se perderan también los movimientos de seguimiento, el seguimiento de los ojos de manera suave con la cabeza puede esta relativamente preservado, especialmente el realizado verticalmente. Pero hay preservación del reflejo vestibulo-ocular, Se puede presentar desconjugación de la mirada horizontal que sugirere Oftalmoplejía internuclear (OIN). Movimientos oculares de búsqueda en rueda dentada. Pérdida de la convergencia y las pupilas se tornan pequeñas. Al final, todos los movimientos oculares pueden perderse, pero los movimientos reflejos de tipo vestibular como los desencadenados con agua fría o caliente, son los últimos en desaparecer. Se observa retardo en el parpadeo, en la apertura de los parpados, un parpadeo repetitivo al estimulo de destellos luminicos (fallo en la habituación), la retracción palpebral, sin parpadeo y la mirada fija con unos ojos muy abiertos, da una expresión de de sorpresa perpetua que aunque inconstante se considera caracteristica de la entidad, por último con respecto a los parpados se han descrito Blefaroespasmos. 

Hay desviación tónica de la cabeza que se opone a la rotación de la cabeza (reflejo vestivulocolico) y la ausencia del fenómeno de Bell. Otro signo que se presenta es la incapacidad para golpear sucesivamente las palmas 3 veces (Signo del aplauso). De  percivirse la  voz  es monótona, hay lentitud en los movimientos y también es lento el curso del pensamiento, habrá cambios de la personalidad a veces con miedo e irritabilidad desde el punto de vista neuropsiquiátrico.

Adams RD, Victor M, Ropper AH. Principios de Neurología. Cap 39:1065-67. Enfermedades degenerativas del sistema nervioso. 7th ed. México D.F: McGraw-Hill Interamericana Editores, 2002.

Leigh RJ, Zee DS. Diagnosis of Central Disorders of Ocular Motility. Chpt 12: 598-718. The Neurology of Eye Movements, Fourth Edition. Oxford University Press, NY, 2006.
  

A diferencia del Parkinson la postura es erguida, en cuello con retrocolli, aunque característico, no es constante también hay extensión de las rodillas y el tronco, a diferencias del Parkinson que es hiperflexión, la base de sustentación es amplia y tienden a girar anormalmente como un solo bloque, mientras en el parkinson es de base estrecha y a pequeños pasos con dificultad para el giro pero no como un bloque.

 Steele, J.C., Richardson, J. C., and Olszewski, J. (1964) Progressive Supranuclear Palsy. Archives of Neurology, 10, p.333-359.

El trastorno inicial más temprano y obvio de la motilidad ocular consiste en la pérdida de la mirada vertical hacia abajo, que progresara a la perdida hacia arriba. Se paralizan los movimientos sacádicos verticales, también en estadios tempranos, se conservan los reflejos oculocefálicos y vestibulares, hasta etapas tardías en que se comprometen. 

 Steele, J.C., Richardson, J. C., and Olszewski, J. (1964) Progressive Supranuclear Palsy. Archives of Neurology, 10, p.333-359.

Los síntomas seudobulbares se caracterizan por disartria, disfagia e incontinencia emocional con risa y llanto sin motivo. La rigidez y la hipertonicidad de los músculos faciales provocan surcos faciales muy marcados que colabora con la facies del tipo cuando se produce sorpresa.  

Drawing from Goetz, C.G. (1987) Charcot, The Clinician. New York: Raven Press.
Private Collection of MDS Member, Christopher G. Goetz, MD, Chicago, IL.

Las manifestaciones psiquiátricas más relevantes son apatía (91 %), depresión (42 %) y demencia leve (53 %), con predominio de trastornos ejecutivos. Se presenta a los tres o cuatro años de haber comenzado el cuadro 

En los estudios patológicos se muestra perdida neuronal (atrofia), gliosis y acumulación de proteína tau en forma de neurofibrillas, las estructuras comprometidas que se han señalado preferencialmente podemos mencionar: Tallo encefálico con atrofia evidente en núcleos basales(Sustancia negra, Núcleo subtalámico, Cuerpo estriado y Globo Pálido), núcleos motores de nervios craneanos, núcleo dentado del cerebelo, en el núcleo basal de Meynert, el núcleo rojo y el colículo superior y hay acumulación de fibrillas, rectas no retorcidas de 150 nm, o inclusiones gliales en el tallo, ganglios basales y diencéfalo. Compromiso con depositos tau en Tegmentun pontino y médula oblonga.

Formaciones en Ovillo neurofibrilar Goboso y Mechones tau +

La asociación de astrocitos tau positivos apoya el diagnóstico, donde su componente principal es la proteína tau asociada con microtúbulos (MAPT).  El gen para MAPT se localiza en el cromosoma 17, tiene dos haplotipos, H1 y H2, y hay un desequilibrio que hace que predomine la expresión del gen para H1, lo que predispone a su depósito. Fisio-Bioquímicamente hablando hay depleción de Dopamina en el estriado, disminución de los receptores dopaminérgicos, disminución de la acetilcolina transferasa y perdida de los receptores principalmente nicotínicos en la región anterior y basal del cerebro.Hay relativa indemnidad de la vía mesocortico límbico. Se ha encontrado alteración genética en el cromosoma 17q21 que predisponen a PSP, en la patogénesis se ha determinado una hiperfosforilazion de la proteína tau, que es responsable de  la degeneración neurofibrilar, evidenciada primordialmente en globus pálido, núcleo subtalámico, en la sustancia negra y sustancia gris periacueductal, la afección colinérgica es predominantemente de las estructuras de Tallo cerebral y no en corteza cerebral.  

Se considera parálisis supranuclear progresiva “posible” cuando hay un cuadro gradual progresivo de inicio a los 40 años de edad o después, con parálisis supranuclear o enlentecimiento de las sacadas verticales, además de prominente inestabilidad postural con caídas desde el primer año de iniciados los síntomas.
Se considera “probable” a la parálisis supranuclear declarada más inestabilidad postural con caídas desde el primer año de iniciados los síntomas, además de las características clínicas adicionales mencionadas.
La parálisis supranuclear progresiva “definitiva” requiere un cuadro clínico probable o posible con la confirmación histopatológica.

Las dificultades diagnósticas vienen dadas en la medida de que se presente con manifestaciones atípicas, casos en la cuarta década de la vida, que no se logre confirmación por biopsia,  presencia de Parkinsonismos sin temblor y trastornos oculares. En una serie de 12 pacientes con necropsia y diagnóstico definitivo, sólo en 8 el diagnóstico clínico fue posible en vida. Entre las entidades a considerar correspondieron a Degeneración corticobasal, Atrofia multisitémica Enfermedad por cuerpos de Lewy, enfermedad vascular cerebral, enfermedad por priones entre otras.

En el diferencial con Parkinson cabe descartar que no hay trastornos olfatorios, la presentación es simetrica y generalmente no hay buena respuesta a Levodopa y cuando se presenta es de corta duración .

Se debe pensar en Demencia por Cuerpos de Lewis: Si hay alucinaciones, especialmente precoces y no relacionadas con la terapia dopaminérgica, o delirios de igual forma.

En Demencia cortical de tipo EA, cuando hay amnesia, agnosia o afasia.

En Atrofia Multisistémica, si hay síntomas o signos predominantemente cerebelosos o disautonomía, como por ejemplo incontinencia urinaria severa y precoz o marcada hipotensión ortostática).

En Enfermedad Vascular, si hay manifestaciones neuro-radiológicas de anormalidades estructurales de infartos en ganglios basales, tallo encefálico o atrofia lobular.

En enfermedad de Creutzfeldt-Jacob con un cuadro sub-águdo de evolución rápida generalmente inferior a un año o anormalidades en el EEG sugestivas.

Electroencefalograma de vigilia. Muestra un patrón de descargas generalizadas, de complejos periódicos que semejan complejos trifásicos de 1 a 2 ciclos por segundo, los ritmos de fondo sin rasgos distintivos y son de muy baja amplitud entre los complejos.

En Parkinsonismo post-encefalítico con antecedentes recientes de encefalitis o crisis oculógiras.

En enfermedad de Whipple en presencia de miorritmia óculo-masticatoria. Como patologia tratable sería de utilidad en casos dudosos el uso de reacción en cadena de polimerasa (PCR) para la bacteria Tropheryma whipplei.

Tom Haywood, un senador de Texas, murió en el 2001 de parálisis supranuclear progresiva. Fotografiado con su familia, Gracias a él, ud donde quiera que se encuentre podrá estar atento a las características de PSP en otras personas. Imagen obtenida de http://cogwheeling.blogspot.com/2010/01/psp.html

En LCR: se ha medido los niveles relativos de Tau y además, se ha evaluado la fosforilación de algunos de sus residuos, con determinación de Espectrometría de Masas.

Borroni et al propone la evaluación de las formas de tau en líquido cefalorraquídeo (LCR) como un biomarcador para PSP y propone evaluar la relación en el LCR de tau33kDa/55kDa.

El LCR contiene formas de tau tanto extendido (55 kd) como tau truncado (33 kd) y en pacientes con PSP el indice obtenido entre tau truncado y el extendido es significativamente menor comparado con otras enfermedades neurodegenerativas. En este estudio, la proporción fue 0.504 ± 0.284 en pacientes PSP, 0.899 1.215 en pacientes con otras enfermedades neurodegenerativas y 0.989 ± 0.343 en controles. Además, un indice con los valores más bajos se correlacionó con atrofia de tronco encefálico, evaluadas por RM morfométrica basada en Vóxel.

Neuroimagen:

ETC: Hiperecogenicidad lenticular, Hipoecogenicidad de los núcleos del rafe, Dilatación del tercer ventrículo, Sustancia Negra normal.

En la resonancia magnéticase observa en T1W, como signo característico la atrofia del pedúnculo cerebeloso superior el signo del pinguino (en etapas de menor atrofia) :

o del colibrí (en casos con mayor atrofia),

El borde superior del mesencéfalo ha perdido su apariencia convexa normal dándole el aspecto de un colibrí (o pingüino) en la RM sagital.

Tal vez lo que refleja un grado de controversia Zoológica, lo utilizaremos como una herramienta docente así como hablamos del signo del ''Colibrí '' o el ''Signo del pingüino'' ahora en las vistas de RM axiales, el ''Signo de Mickey Mouse'' (imagen inferior de la derecha con flecha negra), que refleja en este caso la atrofia bastante selectiva del tegmentum mesencefálico, con relativa preservación del Téctum y los pedúnculos cerebrales.

Imagen de RM comparativa con Enfermedad de Parkinson y PSP: 

Boeve F. Bradley. Movement Disorders department, Mayo Clinic Rochester Minnesota.

La imagen está en relación con la mayor perdida neuronal del mesencefalo con una menor y relativa preservación del puente. La flecha indica ocupación de LCR en la cisterna mesencefálica.
Por la atrofia se puede acompañar con dilatación del acueducto cerebral y agrandamiento de la cisterna perimesencefálica, la presencia de infartos cerebrales  múltiples fue observado en un tercio de los casos,  y ocasionalmente el signo radiológico de “ojo de tigre”, área hiperintensa en T2 en forma de V correspondiente a putamen medial y lateral, con un área normointensa entre ellos.  La medición del diámetro anteroposterior de mesencéfalo es de utilidad en el seguimiento

Para la detección temprana de los casos se requiere RM DWI (incremento del coeficiente de difusión aparente CAD o ADC), y/o DTI y medidas volumétricas deben ser realizadas. La RM por espectroscopia muestra niveles reducidos de NAA en Putamen.

RM SWI:En pacientes con PSP un puntaje de hipointensidad mayor se presentó de manera estadísticamente significativa p=0.001 comparativamente tanto con EP como con AMS-P. Con respecto al puntaje en la hipointensidad mayor del putamen fue solo significativo para diferenciar pacientes con Parkinson p=0.003. El puntaje para una mayor hipointensidad para la sustancia negra también fue mayor para PSP comparativamente tanto para EP (p=0.004) como para AMS-P (p=0.006), pero solo con una moderada correlación intra e interobservador.

 Núcleo Rojo. Incremento de la Hipointensidad a=menor grado a d=mayor grado

 El Putamen. Incremento de la Hipointensidad a=menor grado a d=mayor grado

Sustancia Negra: Incremento de la Hipointensidad a=menor grado a d=mayor grado

-Una mayor hipointensidad del núcleoRojo permite diferenciar PSP de MSA-P y PSP de EP.
-Además una mayor hipointensidad con RM SWI en el Putamen diferencia PSP de EP.
Los hallazgos en la tomografía por emisión de positrones utilizando fluorodeoxiglucosa o fluorodopa muestran hipocaptación en el núcleo estriado, e hipometabolismo bifrontal; área promotoras y en la corteza prefrontales.  

FDG-PET Regiones en amarillo y verde representan Hipometabolismo cortical frontal dorsolateral y mesial.

Boeve BF. Progressive supranuclear palsy. Parkinsonism Relat Disord 2012; 18 Suppl 1:S192-94

Ahora imagen gráfica comparativa entre EP, AMS y PSP:

(C) FDG-PET muestra el patrón relacionados con la parálisis supranuclear progresiva se caracteriza por reducción metabólica en el tálamo medial, la parte superior del tronco encefálico y la corteza frontal medial. Hallazgos neuropatológicos (a su derecha) Los ovillos Globosos argirófilos se observaron en la base del puente (arriba con tinción de Bielschowsky 400 X). Se muestra una maraña neuronal con inclusiones citoplasmáticas y somas en hilos desde la quinta capa cortical de la región prefrontal (abajo con tinción de AT8, 630 X). H&E-FL = Hematoxilina y eosina con azul Luxol rápido. Los mechones de tau en los astrocitos (que no se muestran) estuvieron presentes en la región cortical, la amígdala, globus pallidus y claustrum.
Eckert T, Tang C, Eidelberg D. Assessment of the progression of Parkinson's disease: a metabolic network approach. Lancet Neurol. 2007 Oct;6(10):926-32.

La tomografía computarizada con emisión de fotones simples (SPECT) puede distinguir la parálisis supranuclear progresiva de la degeneración corticobasal, ya que en ésta el daño es asimétrico.

Análisis de tomografía por emisión de fotón único (SPET) de un paciente con PSP demostrando hipoperfusión del lóbulo frontal. Progressive Supranuclear Palsy in http://www.library.med.utah.edu/NOVEL by Shirley H. Wray, M.D., Ph.D. Professor of Neurology, Harvard Medical School, Director, Unit for Neurovisual Disorders Massachusetts General Hospital.

Tractografía:
El incremento de la difusividad media y una reducida fracción anisotrópica (FA) en la decusación de los Pedúnculos Cerebelosos superiores (PCS) es vista en PSP y lo diferencian de Enfermedad de Parkinson y Atrofia MultiSistémica. Aunque tecnicamente es dificil dado al grosor del corte y de la coloción con precisión en el lugar que requiere la toma del voxel.

Gupta, D. Saini, J. Kesavadas, C. Sarma, S. Kishore, A. Utility of susceptibility-weighted MRI in differentiating Parkinson's disease and atypical parkinsonism. Neuroradiology. 2010; 52(12): 1087-94.

Pilar Núñez Valentín; Juan Luis Cervera Rodilla; Concepción Ferreiro Argüelles; Eva López Valdés; Juan Álvarez-Linera*; Juan Antonio Hernández-Tamames*. Diagnóstico de la Parálisis Supranuclear Progresiva con resonancia magnética de 3 T. Hospital Universitario Severo Ochoa. Leganés. Madrid.* UIPA (Fundación CIEN. Reina Sofía). Madrid

Para obtener información de la severidad de la PSP, Golbe y Ohman-Strickland han publicado una escala para ello.  Esta compuesto por 28 parámetros dividos en seis categorías: 1.- Las actividades diarias (por la historia), 2.- El comportamiento mental, 3.- Función motora bulbar, 4.- Función oculo motor, 5.- Función motora de los miembros y Funciones de la linea media y de la marcha. El rango de puntaje está entre 0 a 100. Hubo una significa tasa de progression con 11,3 puntos por año. Ni el comienzo por edad ni por género se correlacionan bien con la tasa de progresión. La mediana para la supervivencia fue de 7.3 años. La puntuación de PSPRS fue un buen predictor independiente de supervivencia posterior. Por ejemplo, para los pacientes con puntuaciones de 40 a 49, a los 3 años de supervivencia fue de 41,9% (95% IC 31,0 - 56.6) pero la supervivencia a los 4 años fue sólo un 17,9% (95% IC 10.2 - 31,5). Para esos pacientes, la probabilidad de conservar alguna función de andar fue de 51,7% (40,0 - 66,9) en 1 año, pero sólo el 6,5% (1,8 - 23,5) en 3 años. Concluyen que el el test en PSPSR es una medida práctica y sensible a la progresión de la enfermedad y que podría ser útil como una variable dependiente en ensayos de observación o intervencionistas y como un indicador de pronóstico en la práctica clínica. Whitwell y col. publican un trabajo donde concluyen que con imagen de RM e imagen con tensor de difusión se obtiene una predecible progresión clinica en sujetos con PSP. La fracción de anisotropía del Pedúnculo cerebelosos superior se correlaciona con el puntaje total de la cartegoria Función de la línea media y marcha, la cual establece la severidad dada por la distonia o rígidez del cuello, los problemas de levantase o sentarse en una silla y de inestabilidad postural, así la aparición de estas características pueden estar  asociadas a difunción del PCS.  La degeneración de núcleos del mesencéfalo como la sustancia negra, el núcleo rojo, o de los núcleos del tectum y de sus respectivas fibras aferentes y eferentes, especialmente aquellas que se proyectan hacia los núcleos de la base que incluye el núcleo subtalámico probablemente contribuyan al desarrollo las caracteristicas de la línea media y de la marcha en PSP.
Whitwell JL, Xu J, Mandrekar J, Gunter JL, Jack CR Jr, Josephs KA. Imaging measures predict progression in progressive supranuclear palsy. Mov Disord, 2012; Article first published online: 13 March. DOI: 10.1002/mds.24970.
La categoría No.VI de este Test incluye grados para la sumatoria y sugerencias:

24. Rigidez del cuello o distonía
0 Ausente
1 Leve o detectable sólo cuando es activado por otro movimiento
2 Definitivamente anormal, pero presenta toda la posible gama de movimiento
3 Sólo movimiento parcial del rango posible
4 Poco o ningún movimiento pasivo del rango posible
_ Valorar la resistencia pasiva rotación antero-posterior
_ Ignorar postura espontánea (cifosis, rotación de distónica, retrocollis)

25. Levantarse de la silla
0 Normal
1 Lenta pero surge el primer intento
2 Requiere más de un intento, pero se levanta sin usar manos
3 Requiere el uso de las manos
4 Incapaz de hacerlo sin asistencia
_ Si el paciente utiliza sus manos, no se lo permita y observe de nuevo
_ Si es necesario un baston para levantarse clasifique como '4'
_ Puede levantarse sin ayuda pero cae hacia adelante ("signo del cohete'), clasifique como un '4'


26. La marcha
0 Normal
1 Irregular o Leve base ancha o o ligera pulsión en vueltas
2 Debe caminar lentamente o usar ocasionalmente paredes o auxiliarse para evitar caída, especialmente en los giros.
3 Debe utilizar asistencia todo o casi todo el tiempo.
4 No puede caminar, incluso con andadera; aunque puede ser capaz de transferirse.
_ Si paciente se tambalea a traves de una habitación, usa las paredes o muebles cuando es posible, etiquete como un '3'.


27. Estabilidad Postural.
0 Normal (No cambia en pie o en un pie)
1 Debe cambiar al menos una vez cada pie pero se recupera
2 Los pies se desplazan y deben ser atrapados por el Examinador
3 No se puede hacer el cambio de pies; debe ser capturado, pero no requieren asistencia al erguirse
4 Tiende a caer sin un empujón; requiere asistencia para mantenerse erguido.
_ Si puede permanecer de pie sin ayuda, tire hacia atrás por los hombros y esté listo para atraparle

Para la obtención del test completo: http://brain.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=17405767
Golbe LI, Ohman-Strickland PA. A clinical rating scale for progressive supranuclear palsy. Brain. 2007 Jun;130(Pt 6):1552-65. Epub 2007 Apr 2.

El tratamiento es sintomático y dirigido a tratar las complicaciones secundarias a la discapacidad progresiva. La levodopa ofrece solo en un tercio de los pacientes un beneficio modesto y su efecto no persiste más allá de dos o tres años, quizá por el daño a nivel pre y postsináptico en las neuronas dopaminérgicas. Se usa toxina botulínica en blefarosepasmo, o rigidez muscular de miembros superiores. Recientemente se está trabajando en terapias potencialmente modificadoras de la enfermedad, usando agentes con propiedades anti-Tau, en claves enzimaticas de su hiperfosforilización como bloquear la glucógeno sintetasa quinasa 3 beta (GSK3β) como el tideglusid, otro producto la Davunetide se ha propuesto como inhibidor de la agregación Tau.
Habra que esperar por estos resultados. La supervivencia es en promedio de 9.7 años una vez iniciados los síntomas.